September 26, 2008
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癌症與正子掃描應該怎麼走下去？
—從答覆一位病患家屬的來函談起
台大醫院核子醫學部 主任 曾凱元
本文刊登於台北市防癌協會2008九月號防癌會訊8-11頁
正子掃描，嚴格的說，FDG 正子掃描，引進國內在癌症病患的臨床診斷、追蹤以及篩檢已有近十年的歷史了。隨著國內、外核醫學界整個的進步，臨床醫學領域的要求，以及大多數病患、家屬的需要以及相關知識的傳播與網際網路的普及、方便，FDG 正子掃描已經無法滿足大家的需求了。下一步該怎麼走，該往哪個方向發展才能對我們的病患最有利，是我們當前要思考的議題。
前一陣子收到一位病患家屬的e-mail，她寫到：
曾教授
您好， 我是病患 SSS 的太太 ，還記得嗎？
自2006年11月外子鼻咽癌復發、又復發而多次煩擾您 ，內心深懷感激。
去年10月 經貴院 KKK 醫師第二次顱顏手術 相當成功 ，隨後於去年12月及今年3月用PT/CT追蹤2次 均安然過關。 但上週5 MRI 呈現右邊疑似 復發，當天即到 CCC 醫院再照PT/CT ， 結果與MRI 所見相反，左邊有疑似復發而右邊反而似無 ，讓人深感疑惑。
這2天查資料獲知FDG PET相較FLT PET，後者分辨發炎或腫瘤 較為準確 。 附上網址供您參考：
http://www.sysucc.com/cn/science/kpyd_Ect/PETCT.htm
因此， 非常盼望能於近1、2日拜訪您 ，聽取您的高見。畢竟您是國內頂尖學者。
不知您是否能抽空協助 ？再次致上深深謝意。
0000-000-000 HHH 敬上
這是一位罹患鼻咽癌的病患，在歷經診斷、治療、復發、再治療、又復發的奮鬥過程中，多次利用 FDG 正子掃描幫助鼻咽癌診斷、治療、追蹤病變是否存在的一個例子。
「傑克，那實在太神奇了」
FDG 正子掃描是利用放射性同位素氟-18標記在「去氧葡萄糖」的分子上作成一種放射性藥劑，注射到體內後分布至全身，進入葡萄糖代謝較為旺盛的區域，包括腦、腫瘤，等。然後，利用高敏感度的正子掃描儀(PET scanner)進行三度空間的立體掃描，最後由核醫學的專家進行閱片、判讀，將報告提供臨床醫師作為病患診療的參考。今天， FDG 正子掃描是應用最廣也是最有用的一種正子掃描，然而，並不是唯一的一種正子掃描。怎麼說呢？
所謂正子掃描就像一般所說的電腦斷層掃描(CT scan)、磁振掃描(MRI)，是利用正子掃描儀進行掃描檢查的通稱，只不過目前國內經衛生署核可使用的正子掃描只能利用 FDG ，也就是氟-18去氧葡萄糖來進行，因此，一般為了方便起見「正子掃描」成了「FDG正子掃描」的通稱。也就是說 FDG正子掃描乃是透過癌症細胞大量吸收葡萄糖進行代謝的這個特性達到癌細胞顯影、診斷的目的。至於癌症細胞的其他特性在此並未觸及。
這裡， FDG正子掃描診斷癌症有兩個要件：第一，癌細胞要攝取足夠的 FDG才能凸顯出來；第二，非癌症細胞不可吸收FDG以免造成混淆。如果癌症細胞因故不吸收 FDG，醫學上稱之「偽陰性」；反之如果非癌症細胞卻吸收FDG，醫學上稱之「偽陽性」。畢竟醫學不是數學也不是物理學一是一、二是二，癌症與非癌症中間有許多所謂灰色地帶。這在電腦斷層掃描、磁振掃描也都有類似的情況。上述病患家屬提及磁振掃描懷疑復發的病變出現在右側鼻竇區而 FDG正子掃描則懷疑復發的病變出現在左側鼻竇區，這兩種檢查呈現互相矛盾的現象，如果你是臨床醫師、病患或其家屬到底你要相信磁振掃描懷疑的右側病變還是 FDG正子掃描懷疑的左側病變？還是兩者都相信？
一般而言，由於 FDG正子掃描引進國內的時間比磁振掃描要短，臨床醫師的經驗相對較少，而且，FDG正子掃描確實有一個很著名的「偽陽性」特點，那就是發炎的組織、病變由於發炎細胞也會攝取某種程度的FDG造成所謂「偽陽性」，因此，臨床醫師也常常因為 FDG正子掃描的這個弱點而質疑 FDG正子掃描的正確性。所以，在這個病患身上的兩種檢查呈現互相矛盾的現象，臨床醫師通常比較偏向磁振掃描是正確的而 FDG正子掃描是「偽陽性」，也就是錯誤的。
不過，這位太太鍥而不捨的精神著實令人驚訝，她竟然上網找到 「FLT 正子掃描分辨發炎或腫瘤 較為準確 」的證據，轉而求教於我。我只能說，夫妻之間的愛實在令人感動。
FLT是什麼東東？
我們還是要回到正子掃描的原點。FDG正子掃描是基於惡性腫瘤細胞對於葡萄糖代謝增加的特點來設計的，只要在正常的組織裡發現了FDG異常的現象就應懷疑有惡性腫瘤的變化存在。難道惡性腫瘤細胞只有這個特點嗎？當然不是。惡性腫瘤像是千面怪獸，不同器官的惡性腫瘤更各具不同的特色。
正常細胞在必要時會進行細胞分裂以補身體之需，例如：腸子之上皮細胞、 骨髓之血球母細胞，等。不過這些細胞分裂是在人體之控制之下進行有限度的細胞分裂。至於惡性腫瘤最基本的特點就是不斷的進行細胞分裂，增加細胞的數量。因此，有關於細胞分裂所需的化學變化就在惡性腫瘤細胞內不斷進行。其中有一項化學變化是DNA的合成，惡性腫瘤細胞的DNA合成增加才能進行細胞分裂。因此，如果能追蹤DNA的合成便可以追蹤惡性腫瘤細胞的細胞分裂及其存在與否。在此長話短說，科學家們研發了氟-18標記的FLT便是用來追蹤身體內哪些細胞具有大量細胞分裂的功能，例如：癌症細胞、骨髓細胞。人類的骨髓細胞為了補充每天耗損的血球細胞，具有不斷細胞分裂的能力，在身體正常需求控制之下，算是細胞分裂較為旺盛的細胞。因此，利用氟-18標記的FLT進行全身掃描時，可以發現脊椎骨的紅骨髓部份會攝取氟-18標記的FLT。至於身體其他部位就不應該有太多的攝取量。然而，一旦有惡性腫瘤，而且這種惡性腫瘤具有快速細胞分裂的特質時（惡性腫瘤依照惡性度而有不同，惡性度較低的細胞分裂也較少）就可以吸收大量的氟-18標記的FLT而顯影。至於發炎的組織由於細胞分裂的數量不多，因而不會攝取氟-18標記的FLT。這也是上述病患的太太上網查到的資訊而寄望於氟-18標記FLT正子掃描能釐清到底她的先生兩邊鼻竇的病變從磁振掃描與FDG正子掃描所獲致的互相矛盾的現象到底何者是正確的何者是錯誤的。更重要的是，到底她的醫師下一步應如何治療她的先生才是最合適的。
臨床應用與臨床試驗
放射性氟-18標記「去氧葡萄糖」(FDG)是1978年美國Brookhaven National Laboratory研究出來的，最初的目的是用於腦部代謝的研究。後來發現心臟也會攝取 FDG，因此，也用於心臟疾病之研究。由於大量的研究論文指出 FDG在癲癇與阿茲海默症（老年癡呆症）以及心肌存活的診斷上準確度極高，美國的醫療保險在這些腦與心臟的疾病上給予給付，我國的健保也在2004年七月核准 FDG正子掃描在癲癇與心肌存活診斷的給付。
自從1990年代起也有學者開始進行 FDG正子掃描在各種惡性腫瘤的研究，想不到比上述在腦與心臟的研究收穫更大。從1998年開始在美國CMS機構的審議下，逐年核准了FDG正子掃描在肺癌、大腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、頭頸部腫瘤、乳癌、甲狀腺癌以及子宮頸癌之醫療保險給付費用。我國的健保也在2004年七月核准 FDG正子掃描在肺癌、大腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、頭頸部腫瘤、乳癌以及甲狀腺癌的給付。
FDG正子掃描在上述疾病之診斷其準確度約90%，可以經由健保給付（雖然國內外尚未同步），但是，其他的惡性腫瘤由於FDG正子掃描之準確度不夠高，因此，必須自行負擔醫療費用。這是目前國內FDG正子掃描在臨床應用的狀況。
在前面來函的病患身上所罹患的是鼻咽癌，屬於頭頸部腫瘤之一，符合健保給付的規定，但是，與磁振掃描所獲致的結果是矛盾的，家屬希望利用氟-18標記的FLT解決，可行嗎？
首先，氟-18標記的FLT首度於1998發表於Nature Medicine雜誌，在合成的技術上有一定的困難度，而且，又不是例行臨床應用的正子掃描藥劑，因此，不見得每個正子中心都可生產。國內只有兩家正子中心成功的合成過這種藥劑。第二，FDG是截至目前為止唯一衛生署公告核准臨床應用的正子掃描用藥劑。易言之，其他的藥劑都必須經過「臨床試驗」的過程加以檢驗。這是一個相當複雜的過程，需要經過醫學中心的研究倫理委員會嚴格的審查再送給衛生署審查通過後才能實施。當然，最重要的出發點是為了保障病患的安全與權益。
很幸運的，我們的正子中心去年就已經合成了這項藥劑，更難得的是歷經相當一段時間的申請也通過了醫院以及衛生署的審查可以進行臨床試驗。更幸運的，這個病例又能符合這個臨床試驗裡所規定的條件，於是，我約了他們見了面經過非常仔細的討論與考慮，將SSS先生列入這個臨床試驗順利完成FLT 正子掃描。
磁振掃描與FDG正子掃描的矛盾解決了嗎？
FLT 正子掃描的結果顯示了磁振掃描與FDG正子掃描的病變兩者都會攝取攝取氟-18標記的FLT。就學理上而言，這表示這兩個病變都有可能是細胞分裂快速的癌症細胞。因此，磁振掃描懷疑復發的病變出現在右側鼻竇區是正確的（這個部份FDG正子掃描錯了，也就是偽陰性）而 FDG正子掃描懷疑復發的病變出現在左側鼻竇區也是正確的（這個部份磁振掃描錯了，也就是偽陰性）。但是，依據臨床試驗的邏輯而言必須等待最後追蹤診斷確定之後才能判定何者正確，包括FLT 正子掃描是否正確在內。我把這些所有的規定都向SSS先生與HHH太太做了詳細的說明與解釋，包括不能向他們收取任何的費用也不能給予他們任何的書面報告在內。他們也了解了所有的狀況，後來到別家醫學中心進行後續治療證實了FLT 正子掃描的結果是正確的。
在這裡要強調的是：
1.FDG正子掃描在健保給付的多種癌症的診斷、追蹤過程當中，不能達到百分之百的準確度。必須與其他的造影檢查互相支援。
2.當各種造影檢查的結果互相矛盾或有所衝突之時，應由臨床醫師根據所有的資料透過他的經驗作對於病患最有利的診治。
3.病患有能力可透過各種發達的資訊系統尋找最新的正子掃描資訊，必要時可以與國內甚至國外先進的醫學中心洽詢參與臨床試驗的可能性。
4.臨床試驗以病患之安全與利益為最大考量，有其醫療倫理上的規定必須完全遵照辦理。就是因為尚無定論所以才要進行試驗，因此，臨床試驗所得結果不宜作為臨床診治的依據。
其他的癌症呢？
前曾提及FDG正子掃描在肺癌、大腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、食道癌、頭頸部腫瘤、乳癌、甲狀腺癌以及子宮頸癌之診斷有相當程度的準確性，萬一罹患其他的癌症，如腦瘤、肝癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤怎麼辦呢？事實上，每一種癌症都有其一套最為臨床醫界所接受的診治流程，不見得需要作FDG正子掃描。如果自認需要多一種資訊來協助則需自費受檢，這也是面對有限的醫療資源不得不的做法。然而，令人擔心的是如前述病例得到的是衝突的訊息或者根本無法利用FDG正子掃描達到顯影的效果時又要怎麼辦？
例如，肝癌大約只有50%左右可以利用FDG正子掃描顯影，通常這些也是惡性度比較高的肝癌類型，如果是分化程度較好的肝癌反而無法顯影。香港、法國、日本都陸續有利用其他的正子藥劑進行掃描造影的研究報告。因此，萬一需要的話可以考慮前往洽詢接受掃描。再如前列腺癌由於受到FDG經由膀胱排泄的影響，也不容易藉由FDG正子掃描顯影，西方國家也有研究出合適的正子掃描藥劑進行特別的掃描。相關的病患也可考慮前往洽詢接受掃描。你會問為什麼這些正子掃描藥劑不能進口使用呢？
由於正子掃描藥劑需要靠放射性同位素如氟-18來顯影，很不幸氟-18的半衰期大約兩小時。製作完成之後20個小時就消失殆盡，無法進口使用。其他的放射性同位素如碳-11就更短了。因此，必須由國內各大醫學中心的正子中心自行合成製作，由於這些藥劑的製作又有某種程度的困難度，因而不是每一個中心都能製作。更何況，法規上還規定這些國外已經使用10年甚至20年以上的正子掃描藥劑還得經過臨床試驗的過程，國內各醫學中心的正子中心也多半是近七、八年來才設立成功的，以個人服務的台大醫院為例是兩年半前才設立的，因此，這些新的藥劑的發展雖然已逐年推出，但是，也顯得有點緩不濟急。因此，如果真有需求的話，就要像上述的這位太太般積極的向各大中心詢問了。
其實正子掃描所使用的藥劑含量非常低，不會產生任何生化或藥理作用，而且，國外多年之使用也證實了其安全性。希望國內這方面的法規可以適度鬆綁以儘快造福國人健康，我們的努力才能變成實質的效益。
